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衛(wèi)生資格考點：補(bǔ)體激活過程的調(diào)節(jié)
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衛(wèi)生資格考點：補(bǔ)體激活過程的調(diào)節(jié)1
機(jī)體通過一系列的復(fù)雜的因素，調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活過程，使之反應(yīng)適度。例如經(jīng)C3b的正反饋途徑即可擴(kuò)大補(bǔ)體的生物學(xué)效應(yīng)。但補(bǔ)體系統(tǒng)若過度激活，不僅無益地消耗大量補(bǔ)體成分，使機(jī)體抗感染能力下降;而且在激活過程中產(chǎn)生的大量行物活性物質(zhì)，會使機(jī)體發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng)或造成組織損傷，引起病理過程。這種過度激活及其所造成的不良后果，可通過調(diào)控機(jī)制而避免。這種調(diào)控機(jī)制包括補(bǔ)體系統(tǒng)中某些成分的裂解產(chǎn)物易于自行衰變以及多種滅活因子和抑制物的調(diào)節(jié)作用。
(一)自行衰變調(diào)節(jié)
某些補(bǔ)體成分的裂解產(chǎn)物極不穩(wěn)定，易于自行衰變，成為補(bǔ)體激活過程中的一種自控機(jī)制。例如C42復(fù)合物中的C2b自行衰變即可使C42不再能持續(xù)激活C3，從而限制了后續(xù)補(bǔ)體成分的連鎖反應(yīng)。C5b亦易于自行衰變，影響到C6～C9與細(xì)胞膜的結(jié)合。
(二)體液中滅物質(zhì)的調(diào)節(jié)
血清中含有多種補(bǔ)體成分的抑制或滅活特定的補(bǔ)體成分。
CI抑制物：CI抑制物(Ciinhibitor,CIINH)可與CI不可逆地結(jié)合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，即不再形成C42(C3轉(zhuǎn)化酶)，從而阻斷或削弱后續(xù)補(bǔ)體成分的反應(yīng)。遺傳性CIINH缺陷的患者，可發(fā)生多以面部為中心的皮下血管性水腫，并常以消化道或呼吸道粘膜的局限性血管性水腫為特征。其發(fā)生機(jī)制是CI未被抑制，與C4、C2作用后產(chǎn)生的C2a(舊稱C2b的小片段)為補(bǔ)體激肽，或增強(qiáng)血管通透性，因而發(fā)生血管性腫。
CIINH缺陷時，C4、C2接連不斷地被活化，故體內(nèi)C4、C2水平下降;因其不能在固相上形成有效的C42(C3轉(zhuǎn)化酶)，所以C3及其后續(xù)成分不被活化。因此本病不像C3～C8缺陷那樣容易發(fā)生感染。
大部分CIINH缺陷病人與遺傳有關(guān)，另有約15%的病人無遺傳史，其CIINH雖有抗原性但無活性(部分可產(chǎn)生正常CIINH，并非完全缺陷)。前者稱為I型血管性水腫，后者稱為Ⅱ型血管性水腫(Alsenz等，1987)。
血管性水腫可用提純的CIINH治療，據(jù)稱有效，亦可給以男性激素制劑以促進(jìn)肝合成CIINH，預(yù)防水腫的發(fā)生。
C4結(jié)合蛋白：C4結(jié)合蛋白(C4bindingprotein,C4bp)能競爭性地抑制C4b與C2b結(jié)合，因此能抑制C42(C3轉(zhuǎn)化酶)的形成。
I因子：I因子又稱C3b滅活因子(C3binactivator,C3bINA)能裂解C3b，使其成為無活性的C3bi，因而使C42及C3bBb失去與C3b結(jié)合形成C5轉(zhuǎn)化酶的機(jī)會。
當(dāng)遺傳性I因子缺陷時，C3b不被滅活而在血中持續(xù)存在，可對旁路途徑呈正反饋作用，陸續(xù)使C3裂解并產(chǎn)生出更多的C3b。因此血中C3及B因子的含量因消耗而降低。當(dāng)發(fā)生細(xì)菌性感染時，因補(bǔ)體系統(tǒng)主要成分C3和B因子嚴(yán)重缺乏，削弱了抗感染作用，可因條件致病菌惹發(fā)嚴(yán)重的甚至致命性后果。
H因子：H因子雖能滅活C3b,但不能使C3bBb中的C3b滅活。H因子(factorH)不僅能促進(jìn)I因子滅活C3b的速度，更能競爭性地抑制B因子與C3b的結(jié)合，還能使C3b從C3bBb中致?lián)Q出來，從而加速C3bBb的滅活。由此可見，I因子和H因子在旁路途徑中，確實起到重要的調(diào)節(jié)作用。
S蛋白：S蛋白(Sprotein)能干擾C5b67與細(xì)胞膜的結(jié)合。C5b67雖能與C8、C9結(jié)合，但它若不結(jié)合到細(xì)胞膜(包括靶細(xì)胞的鄰近的其他細(xì)胞)上，就不會使細(xì)胞裂解。
C8結(jié)合蛋白：C8結(jié)合蛋白(C8bindingprotein,C8bp)又稱為同源性限制因子(homologousrestrictionfactor,HRF)。C56與C7結(jié)合形成C567即可插入細(xì)胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)之中，但兩者結(jié)合之前，可在體液中自由流動。因此，C567結(jié)合的細(xì)胞膜不限于引起補(bǔ)體激活的異物細(xì)胞表面，也有機(jī)會結(jié)合在自身的細(xì)胞上，再與后續(xù)成分形成C5～9大分子復(fù)合物，會使細(xì)胞膜穿孔受損。這樣會使補(bǔ)體激活部位鄰近的自身細(xì)胞也被殃及。
C8bp可阻止C5678中的C8與C9的結(jié)合，從而避危及自身細(xì)胞膜的損傷作用。C8分子與C8bp之間的結(jié)合有種屬特異性，即C5678中的C8與同種C8bp反應(yīng);但與異性種動物的C8不反應(yīng)，所以又稱為HRF。據(jù)稱C8bp也能抑制NK細(xì)胞和Tc細(xì)胞的殺傷作用，值得注意。
衛(wèi)生資格考點：補(bǔ)體激活過程的調(diào)節(jié)2
激活途徑
經(jīng)典途徑由抗原-抗體復(fù)合物觸發(fā)，C1q識別抗體Fc段后啟動級聯(lián)反應(yīng)，形成C4b2a（C3轉(zhuǎn)化酶）和C4b2a3b（C5轉(zhuǎn)化酶）。旁路途徑直接通過C3水解產(chǎn)生的C3b啟動，依賴B因子、D因子形成C3bBb轉(zhuǎn)化酶，在感染早期發(fā)揮防御作用。凝集素途徑由MBL蛋白識別病原體表面甘露糖結(jié)構(gòu)后激活MASP酶，依次裂解C4和C2生成C3轉(zhuǎn)化酶。三條途徑最終共同形成C5轉(zhuǎn)化酶，引發(fā)MAC組裝。
生物學(xué)功能
細(xì)胞毒作用：MAC在靶細(xì)胞膜形成跨膜孔道，導(dǎo)致細(xì)胞滲透性溶解
調(diào)理作用：C3b/C4b片段與病原體結(jié)合，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞識別能力
炎癥介質(zhì)：C3a/C5a誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺，促進(jìn)血管通透性增加
免疫復(fù)合物清除：通過紅細(xì)胞表面CR1受體實現(xiàn)復(fù)合物的轉(zhuǎn)運降解
調(diào)節(jié)機(jī)制
補(bǔ)體激活受多層級調(diào)控：
液相調(diào)控：H因子競爭性抑制C3b與B因子結(jié)合，I因子降解C3b為iC3b
膜結(jié)合調(diào)控：DAF（CD55）和MCP（CD46）加速C3轉(zhuǎn)化酶衰變
終末通路調(diào)控：CD59阻止C9多聚化抑制MAC形成
臨床意義
補(bǔ)體激活異常可導(dǎo)致病理損傷，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者C3/C4水平降低提示疾病活動。抗磷脂抗體綜合征中補(bǔ)體過度激活引發(fā)血栓形成。靶向補(bǔ)體C5的單克隆抗體（如依庫珠單抗）已用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。研究顯示，截至2021年約40%的風(fēng)濕病患者存在補(bǔ)體激活紊亂現(xiàn)象。
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